Ранняя БА. Биомаркеры
Ссылка: Ayodele T, Rogaeva E, Kurup JT, Beecham G, Reitz C. Early-Onset Alzheimer’s Disease: What Is Missing in Research? Curr Neurol Neurosci Rep. 2021 Jan 19;21(2):4. doi: 10.1007/s11910-020-01090-y. PMID: 33464407; PMCID: PMC7815616.
doi: 10.1007/s11910-020-01090-y
Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее распространенная форма деменции, составляет 50-75% случаев слабоумия. Возраст считается основным фактором риска развития БА и используется в качестве категориального маркера. Две основные подкатегории заболеваний включают раннее начало (EOAD) и позднее начало (LOAD) БА, основанные на произвольном предельном значении, установленном в возрасте, когда у людей начинают проявляться симптомы, обычно в возрасте 65 лет.
В целом, клиническое проявление БА характеризуется преимущественным нарушением антероградной эпизодической памяти. Этот симптом обычно сопровождается множеством когнитивных нарушений в таких областях, как зрительно-пространственная, языковая и исполнительная функции. Сочетание вышеупомянутых характеристик способствует глобальному снижению когнитивных способностей, что в конечном итоге приводит к полной зависимости и смерти.
Наконец, в недавнем исследовании носителей мутаций и не-носителей в когорте доминантно наследуемой сети Альцгеймера (DIAN), обсервационном исследовании семей с причинными мутациями AD PSEN1, PSEN2 или APP, личностные черты невротизма и добросовестности коррелировали с годами до появления симптомов, маркерами тау-патологии у спинномозговой жидкости (ликвор) и продольные показатели снижения когнитивных функций. Это говорит о том, что существует клинически значимая вариабельность, которая нуждается в тщательном исследовании, чтобы лучше охарактеризовать заболевание.
Нейропатологические изменения
Нейропатология головного мозга с БА характеризуется внеклеточным накоплением амилоидных бляшек, состоящих из пептидов Aβ40 и Aβ42, образующихся при расщеплении APP, и внутринейрональным отложением нейрофибриллярных клубков (NTF), состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка (p-tau).
Как Aβ, так и NFT нейропатологические изменения как при EOAD, так и при LOAD прогрессивно затрагивают области мозга и типы нейрональных клеток по характерной схеме:
Aβ накапливается первоначально в неокортикальных областях- в лимбической системе-промежуточном мозге-базальном отделе переднего мозга и, наконец, в мозжечке. Напротив, p-tau сначала поражает энторинальную кору и гиппокамп, что приводит к ранней стадии нейрофибриллярной дегенерации, потере синаптических связей и нейронов и регионарной атрофии, а затем (ранняя/ средняя стадия) к голубому пятну, базальному переднему мозгу и связанным с ним областям неокортекса, за ним следует первичная сенсорная кора головного мозга.
В настоящее время предпринимаются исследовательские усилия по синхронизации и восполнению пробела в понимании нейропатологического перекрытия между LOAD и аутосомно-доминантным EOAD.
Генетика EOAD
В то время как наследуемость поздней формы БА составляет от 70 до 80% [3, 34], наследуемость EOAD выше и составляет 92-100%.
Менделевский EOAD
Менделевский EOAD вызван вариантами в APP, PSEN1 или PSEN2. На сегодняшний день известно около 330 мутаций (дупликаций и миссенс) в этих трех генах, что составляет 10-15% (APP), 30-70% (PSEN1) и < 5% (PSEN2) случаев M-EOAD соответственно.
Мутации во всех трех генах влияют на амилоидогенный путь, приводящий к повышенной генерации и агрегации Aβ.
Неменделевский EOAD
Только 10-15% случаев EOAD могут быть объяснены известными мутациями в PSEN1, PSEN2 и APP, и значительная часть необъяснимых случаев EOAD не демонстрирует менделевского паттерна наследования, что по сути означает, что в игру вступают другие неопознанные генетические вариации и механизмы.
Биомаркеры ликвора
Наиболее распространенными биомаркерами, которые, по оценкам, отражают патологию AD в биожидкостях, являются Aβ40, Aβ42, общий тау (T-тау), p-тау и нейрофиламентный свет (NFL), интранейрональный белок и составляющая аксонального цитоскелета, отражающая дегенерацию нейронов [85].В ликворе p-тау измеряется для того, чтобы показать наличие патологии тау и NFT, тогда как T-тау отражает повреждение нейронов или нейродегенерацию , хотя есть доказательства того, что тау в ликворе может скорее представлять увеличение нейрональной секреции тау в ответ на патологию Aβ.
Биомаркеры плазмы
Хотя измерение изменений в ликворе выгодно из-за его контакта с внеклеточным пространством головного мозга, за последние два десятилетия были предприняты значительные усилия по разработке надежных, чувствительных и специфичных биомаркеров АД, измеряемых из крови, поскольку они менее инвазивны и их значительно легче получить как в клинических, так и в исследовательских условиях [85]. В то время как тесный контакт ликвора с мозгом приводит к относительно высокому уровню молекул, связанных с заболеваниями головного мозга, в кровотоке содержится гораздо меньшее количество. Кроме того, Aβ плазмы может поступать из других органов и тканей, а также расщепляться протеазами, метаболизироваться в печени или выводиться почками [85, 92], и все это может влиять на концентрацию Aβ в кровотоке. Однако недавние технологические достижения в области сверхчувствительных иммуноанализов (таких как одномолекулярная матрица (технология Simoa) и масс-спектрометрия для оценки уровней молекул в плазме крови) дают многообещающие результаты полезности этих технологий для диагностики, прогнозирования и мониторинга прогрессирования БА.
Нейроизображения
Структурная магнитно-резонансная томография оценивает объемную атрофию, наблюдаемую при БА, в то время как ФДГ-ПЭТ выявляет измененный метаболизм глюкозы. Данные исследования DIAN свидетельствуют о том, что у носителей причинных мутаций наблюдается гипометаболизм глюкозы в коре головного мозга и истончение коры в медиальной и латеральной теменных долях за 5-10 лет до предполагаемого возраста начала заболевания, что позволяет предположить, что изменения при ФДГ-ПЭТ и МРТ происходят одновременно.
Выводы авторов.
Несмотря на то, что за последние десятилетия в исследованиях БА были достигнуты важные успехи в понимании механизмов, лежащих в основе EOAD, значительная часть его этиологии остается неясной, что затрудняет более точную диагностику и более эффективное лечение в клинических условиях. Хотя рутинный скрининг с использованием секвенирования всего экзома в настоящее время возможен в клинических условиях, его интерпретация (и связанное с ней генетическое консультирование) в значительной степени ограничивается известными мутациями в APP, PSEN1, PSEN2, GRN и MPT, которые составляют лишь небольшую часть случаев EOAD в возрасте до 65 лет. Выяснение генетических, молекулярных и клинических различий необъяснимой неменделевской EOAD от M-EOAD и LOAD, характера снижения когнитивных функций, биомаркеров и нейропатологических изменений в течение заболевания, а также генетических и молекулярных основ наблюдаемой клинической вариабельности будет иметь решающее значение как для улучшения диагностического скрининга, так и для разработки более эффективные профилактические и терапевтические мишени. Для этого необходимы когорты пациентов с NM-EOAD с достаточным объемом выборки, глубокой фенотипической характеристикой, длительным наблюдением, всесторонней оценкой биомаркеров AD и массивом интегративных данных (т.е. геномных, эпигенетических, протеомных, транскриптомных и метаболических данных). В идеале эти наборы данных должны включать как семейные, так и контрольные когорты с различным происхождением предков, чтобы выявить генетические вариации, характерные для этнической группы, семейного объединения или спорадических случаев. Данные секвенирования следующего поколения в сочетании с другими мультиомическими подходами и обширной биоинформатикой в таких наборах данных позволили бы дополнительно идентифицировать аллельные эффекторы идентифицированных локусов, молекулярные основы этиологии заболевания, прогрессирование и различия в возрасте начала заболевания, а также разграничение между клиническими эндофенотипами.
Идентификация молекулярных сигнатур заболевания и паттерна (ов) измененной экспрессии белка позволила бы различать ранние стадии заболевания, улучшить скрининг и диагностику заболеваний, выявить субъектов с риском развития заболевания или более тяжелого прогрессирования, а также облегчить идентификацию “поддающихся лечению” молекулярных мишеней и успешное изменение местоположения лекарств для клинического применения.
Наконец, существует острая необходимость в проведении дополнительных исследований для подтверждения использования сверхчувствительных биомаркеров на основе крови в качестве инструмента скрининга, диагностики и мониторинга при подтипах EOAD. Текущие данные показывают, что, в частности, соотношение Aβ42/40 и NFL, измеренные в крови с использованием новых технологий, демонстрируют высокую степень специфичности и чувствительности для выявления БА за отдельные годы до появления симптомов и коррелируют с изменениями ликвора и визуализации в течение заболевания.